周至祭奠宠物:过敏性肺炎：新概念和分类

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马志明 编译

广州市胸科医院

引言

过敏性肺炎的临床和病理学诊断被相互矛盾的定义所混淆，最近的两个指南提示过敏性肺炎可以简单地诊断为非纤维化或纤维化周至祭奠宠物。

非纤维化过敏性肺炎通常以细支气管为中心的慢性间质炎症浸润为特征，但通常并非总是伴有相关的肉芽肿或巨细胞周至祭奠宠物。

纤维化过敏性肺炎可能表现为局限于细支气管周围区域的间质纤维化，或纤维化非特异性间质性肺炎，或与普通型间质性肺炎/特发性间质纤维化相似且有时无法区分的过程，但有利于纤维化过敏性肺炎诊断的确切病理特征存在争议周至祭奠宠物。

与非纤维化过敏性肺炎相比，肉芽肿/巨细胞在纤维化中的发生率较低周至祭奠宠物。广泛的细支气管周围化生，尤其是细支气管周围化生影响到超过一半的细支气管，则支持纤维化过敏性肺炎的诊断，而不是普通型间质性肺炎，主要存在细支气管周围疾病而胸膜下相对保留。临床和 CT 特征对过敏性肺炎的诊断至关重要：肺基底不受累、小叶中心结节、空气潴留或伴有纤维化的三重密度征则支持纤维化过敏性肺炎的诊断。

目前还没有分子检测可以可靠地将纤维化过敏性肺炎与其他形式的间质性肺病区分开来周至祭奠宠物。目前，将纤维化过敏性肺炎与普通型间质性肺炎分开对治疗至关重要（前者使用免疫抑制剂，后者使用抗纤维化药物），但这种方法正在发生变化，所有进行性纤维化间质性肺炎在未来都可能使用抗纤维化药物进行治疗。

Modern Pathology;

概述

多年来，过敏性肺炎 (HP) 一直被公认为间质性肺病 (ILD) 形式周至祭奠宠物。非纤维化 HP 的诊断特征（过去称为亚急性 HP - 参见下文“过敏性肺炎的定义、分类和原因”部分，了解传统和新 HP 分类）通常已明确定义，但已对 HP 纤维化形式的临床、放射学和病理学特征甚至命名法以及HP纤维化形式与其他 ILD的区别缺乏一致性。在过去，这种区别并不重要，纤维化的 ILD 往往都用免疫抑制剂治疗，通常是类固醇。但认识到免疫抑制剂治疗是普通型间质性肺炎/特发性肺纤维化的禁忌症（（UIP/IPF；在本文中，UIP/IPF 一词将用于表示特发性肺纤维化，而 UIP 样模式则表示与UIP/IPF病理相似的其他疾病），并且为 UIP/IPF 引入抗纤维化治疗要求将 UIP/IPF 与HP纤维化形式以及其他纤维化 ILD 精确区分（参见下文“预后和治疗”部分）[1, 2] 。

两项研究很好地说明了这个问题的严重性周至祭奠宠物。Walsh等[3] 将 70 例 ILD 病例分发给 7 个经验丰富的多学科讨论 (MDD) 小组。对于 UIP/IPF 和结缔组织病相关 ILD (CTD-ILD)，各组的一致性良好（加权 kappa 分别为 0.71 和 0.73），但对于纤维化 HP 一致性较差（加权 kappa 0.29）。Morell等[4] 根据美国胸科学会 (ATS) 2011 年诊断指南 [1] 审查了FU合 UIP/IPF 标准的 46 例病例；通过添加更详细的暴露病史、特定血清免疫球蛋白的评估和/或吸入激发，他们将 20 例（43%）重新分类为纤维化 HP。

这个问题也适用于病理学层面，文献中关于哪些特征支持或不支持诊断纤维化形式的 HP，特别是区分纤维化 HP 与 UIP/IPF 的特征方面存在分歧 [5-8]周至祭奠宠物。这篇综述将涵盖 HP 诊断中的新概念和正在进行的争议，重点是病理学，评论刚刚发布的美国胸科学会 (ATS) HP 指南 [9] 和美国胸科医师协会 (ACCP) HP 指南 [10 ]，并为病理学家提供有关如何诊断 HP，尤其是纤维化形式的信息。然而，重要的是要记住HP 的精确病理诊断就象其他形式的 ILD 一样，不能在真空中进行。相反，诊断需要临床和放射学信息，要么在临床医生、放射科医师和病理学家都参与的多学科讨论 (MDD) 的正式环境中，要么至少在记录审查/路边会诊的非正式环境中。

过敏性肺炎的定义、分类和原因

2020 年 ATS 过敏性肺炎诊断指南 [9] 将 HP 定义为“影响肺实质和小气道的炎症和/或纤维化疾病，其通常是由易感个体的明显或隐匿性吸入抗原激发的免疫介导反应所引起周至祭奠宠物。”虽然这个定义很简单，但实际上 HP诊断可能很困难，如何进行诊断（在很大程度上是临床水平）是指南的主旨。

HP的分类历史悠久且颇具争议周至祭奠宠物。传统上，HP 分为急性、亚急性和慢性形式（表 1）。根据该方案，急性 HP 表现为一种急性自限性发热性疾病，被认为是由高水平致敏物质暴露引起，而亚急性 HP 是一种间质性肺病，在数周至数月内隐匿发展，被认为反映较低水平致敏物质持续暴露。该方案的主要问题是术语“慢性 HP”，一些作者将其用于在任意时间段内出现的疾病（文献中都描述了四个月、六个月和一年），而其他作者则保留“慢性 HP” 用于有纤维化的放射学或病理学证据的疾病（在 11 中进行了综述）。

对慢性 HP 使用时间定义的问题在于，最终会出现有和没有间质纤维化的混合病例，这种情况会混淆对预后的评估及确定治疗，因为很明显，出现纤维化对HP预后产生不利影响（见下文“预后和治疗”部分）周至祭奠宠物。出于这个原因，新的 ATS 和 ACCP 指南 [9, 10] 推荐简单地将 HP 分为“非纤维化”和“纤维化”两种形式，这就是这里所遵循的常规。

已经描述了与 HP 相关的 50 多种不同的职业/暴露 [9, 11]，在病因学上与污染微生物、动物蛋白和较少见的无机化学品有关，但其中许多仅适用于非常有限的工人群体周至祭奠宠物。在北美，HP 的常见原因是农业、鸟类/禽类抗原暴露（包括含羽毛的床上用品/衣服）、家庭霉菌、微生物污染的加湿器/通风系统以及被非典型分枝杆菌污染的热水浴缸/淋浴/桑拿（“热浴缸肺”）。在日本，夏季炎热潮湿，所谓的“夏季型”HP较常见，由这些条件下房屋中繁殖的各种酵母菌和细菌引起。在印度，同样是炎热潮湿的气候，HP 是 ILD 最常见的形式，通常与污染空气冷却器的微生物有关 [12]。

HP的临床特征

支气管肺泡灌洗细胞计数有助于HP的确诊，尤其是非纤维化 HP，认为灌洗淋巴细胞计数 20% 可支持诊断周至祭奠宠物。对于纤维化 HP，20% 的淋巴细胞计数提示 HP（敏感性 69%，特异性 61%），而 40% 的淋巴细胞计数对区分纤维化 HP 与 UIP/IPF 的特异性为 93%（敏感性 43%）[9]。然而，结节病等其他疾病也可能具有相对较高的灌洗液淋巴细胞计数。另一个混杂因素是许多纤维化 HP 病例的淋巴细胞计数没有升高 [9]。同样，灌洗液淋巴细胞计数的特异性也受到挑战，理由是该检测不标准化，不同实验室报告的百分比有所不同[13]。

吸入激发试验更为专业周至祭奠宠物。Munoz等报道了123例患者的吸入激发试验，发现其敏感性/特异性为73/84%，以肺功能急性下降为阳性结果。他们指出，吸入激发试验阴性不能排除HP。

HP的影像学特征

非纤维增生性HP通常表现为磨玻璃样阴影（GGO），可能呈弥漫性，或仅表现为小叶中心结节，并有空气潴留的征象（图1A）[9，10]周至祭奠宠物。纤维化HP结合纤维化特征（网状影、牵拉性支气管扩张/细支气管扩张、蜂窝征）伴细支气管阻塞（“细支气管炎”）的征象，表现为小叶中心结节或呼气相马赛克衰减或明显的空气潴留征。GGO很常见，有时图像显示一种所谓的“猪头肉冷冻征”或“三重密度”模式，包括衰减增加（GGO）、正常衰减和衰减减少（空气潴留）区域[9、10、16]（图1B）。呼气相影像上的GGO和空气潴留是区别纤维化HP和UIP/IPF的特别有用的特征。在纤维化HP中，纤维化过程肺基底部可能不受累，或者上叶比下叶更严重，这些发现与UIP/IPF的诊断明显不同。然而，一些纤维化HP病例在放射影像学上与UIP/IPF无法区分。

图1.非纤维过敏性肺炎（HP）周至祭奠宠物。A.高分辨率CT扫描显示多发小叶中心磨玻璃样结节和半透明区域，代表空气潴留（箭头所示）。B. 高分辨率CT扫描显示三重密度模式：半透明区代表空气潴留、正常肺和GGO。也有轻微的网状结构影。C. 低倍镜显示轻度支气管中心性慢性间质炎症和间质肉芽肿。这是非纤维化HP的常见模式。D. 非纤维化HP患者细支气管壁的显著慢性炎症伴肉芽肿，表现为所谓的“细支气管炎”。该过程集中延伸到间质中。管壁炎症导致的细支气管腔狭窄是CT影像上空气潴留的原因。E. 图3的高倍视野显示肉芽肿的细节；一个是间质性，但第二个肉芽肿在气腔内。尽管HP肉芽肿常常被认为边界不清晰, 但实际上在许多病例中，其边界很清楚，但总是缺乏许多结节样肉芽肿中所见的同心性纤维化。

HP的病理特征

非纤维化性HP

大多数非纤维化HP患者表现出明显的以支气管为中心的慢性间质炎症模式，从细支气管逐渐消失为正常的实质（表2，图1C，更多插图见[17]）周至祭奠宠物。间质浸润通常为淋巴细胞，可能伴有少量浆细胞；然而，浆细胞升高不支持非纤维化HP的诊断，并提示潜在的结缔组织病（CTD-ILD）。非纤维化HP中通常很少或根本不存在淋巴细胞聚集，具有生发中心的淋巴细胞聚集非常罕见；出现大量淋巴聚集/生发中心再次提示潜在的结缔组织疾病[18]。

间质浸润可导致细支气管壁显著扩张（图1D），一些作者将此过程称为“细支气管炎”周至祭奠宠物。从功能上说，这一观点是正确的，因为在影像学上，细支气管壁增厚/细支气管管腔变窄是导致空气潴留的特征性表现。然而，如果活检时浸润仅出现在细支气管壁上，而紧邻肺泡壁的周围没有任何炎症，则所讨论的过程可能是真正的细支气管炎，而不是HP。

大多数非纤维化HP病例中存在肉芽肿或单个巨细胞周至祭奠宠物。一般来说，这些结构存在于细支气管周围的间质中（图1E），但有时也可以发现在细支气管附近的气腔[19]（图1E）。肉芽肿/巨细胞可能含有胆固醇裂痕或Schaumann小体。有时仅出现裸露的Schaumann小体；这些结构是肉芽肿的墓碑，提供同等的诊断信息。在任何持续的肉芽肿中都可以发现Schaumann小体；在肉芽肿性感染中很少或根本不存在，根据我的经验，在HP中比在结节病中更常见。

尽管HP肉芽肿(纤维化或非纤维化)通常被描述为边界模糊，但实际上HP肉芽肿通常边界清楚(图1E、2A), 但他们一直缺少的是结节病特征性的纤维化同心环模式周至祭奠宠物。

总体上，在有或无肉芽肿/巨细胞的病例中，未发现潜在的病理学差异，但是，有(很少被证明的)观点认为，在非纤维化或纤维化的HP中，肉芽肿/巨细胞的存在是抗原持续暴露的标志物，并且需要仔细地寻找致病因子周至祭奠宠物。

偶尔非纤维化HP的炎症过程更为弥漫，与细胞性非特异性间质性肺炎(NSIP)相同(图2A)周至祭奠宠物。

图2 .非纤维化性过敏性肺炎(HP)周至祭奠宠物。A. 1例非纤维化HP伴有细胞性非特异性细胞性间质性肺炎(NSIP)的患者，有农场暴露史。插图显示肉芽肿。B纤维化HP。纤维化性HP伴单纯支气管中心纤维化。 患者有金属工作液暴露史。C. 纤维化HP。 图2B高倍图显示巨细胞与胆固醇裂隙(箭头所示)。D.纤维化HP。 患者有宠物鸟暴露史。注意视野上部的支气管周围纤维化和下部的胸膜下纤维化。

表2.非纤维化HP的病理特征

在大多数情况下，明显的细支气管中心型轻度慢性间质炎症，伴有远离细支气管的正常肺实质周至祭奠宠物。

少数病例显示细胞性NSIP模式周至祭奠宠物。

纤维化HP

与大多数病例形态学诊断直观的非纤维化HP相反，在病理以及临床和影像学水平方面，纤维化HP是ILD的初始问题周至祭奠宠物。这种情况部分来源于在纤维化HP中可以看到的原发病理学表现，部分来源于关于是否定义纤维化HP特征的分歧，部分来源于纤维化HP能够模拟其他形式的纤维化ILD，反之亦然，特别是UIP/IPF。进一步的问题是目前不推荐对具有临床和影像学上明显依据的UIP/IPF病例进行活检[1]，因此所活检的病例为不典型/不确定病例，在纤维化性间质性肺炎的背景下活检比例增加是纤维化性HP[1]。纤维化性HP与UIP/IPF的区别不仅仅是一次学术运动，因为目前对这些疾病的治疗存在很大差异(见下面的“预后和治疗”)。

纤维化性HP的间质纤维化可有几种不同类型(表3，4):细支气管中心型(图2B、C);细支气管中心型伴胸膜下纤维化(图2D、3A); 纤维化的NSIP(图3B，C)和不同程度类UIP(图1)3D)周至祭奠宠物。肉芽肿/巨噬细胞与非纤维化HP相似(图4A) ，但与非纤维化HP不同，HP均可发现在肺实质的任何部位，而不仅仅是在支气管周围。如出现肉芽肿/巨噬细胞，则很有帮助;然而，仅见于少数纤维化HP病例。与非纤维化HP一样，有时存在Schaumann小体且替代肉芽肿(图3A)。肉芽肿/巨噬细胞有时也可能是结缔组织疾病相关ILD（CTD-ILD）的特征[18]，但不是UIP/IPF的一部分。

支气管周围化生是指细小的间质纤维化，所覆盖的化生细支气管上皮并向支气管周围间质扩散 (图4B–D)周至祭奠宠物。我们已经观察到(20)支气管周围化生受累超过一半的细支气管通常是纤维化HP可靠的标志物(图5A)。UIP/IPF或CTD-ILD[18，20]中未见有这么高比例的细支气管伴其周围化生。然而，在任何纤维化的间质性肺炎甚至正常肺组织中偶尔可见支气管周围的化生灶，所以用这个特征来诊断纤维化性HP需要测定受累支气管的比例。

纤维化性HP的间质性炎症浸润可能稀少，如UIP/IPF或中度细胞浸润，当存在时主要由淋巴细胞，以及不同数量的浆细胞组成，有时也有一些嗜酸性粒细胞周至祭奠宠物。以浆细胞为主的间质浸润(远离集合淋巴结所测定的浆细胞:淋巴细胞比值1:1)不支持纤维化HP的诊断，而支持CTD-ILD[18]，即出现大量集合淋巴结或集合淋巴结伴生发中心，后者特征明显不支持纤维化HP的诊断[18]。

成纤维细胞灶常见于纤维化的HP，其模式与UIP/IPF相似，或与孤立的支气管周围纤维化相关周至祭奠宠物。有人提出，与支气管周围纤维化相关的成纤维细胞灶更支持纤维化HP的诊断 ，而不是UIP/IPF[21]，但我们在一项经MDD做出的一种诊断或另一种诊断的病例仔细形态学研究中没有发现区别[20]。我们发现，与纤维化的HP患者相比，UIP/IPF患者活检区成纤维细胞灶/cm2的数量显著增多，但个体病例值重叠太多，不足以用于诊断。

图3 .纤维化过敏性肺炎(HP)周至祭奠宠物。A.几个Schaumann小体伴巨细胞，与图2D的视野相同。Schaumann小体实际上是肉芽肿的墓碑，并提供相同的诊断信息。B.患者具有家庭霉菌暴露史。在这种情况下，这种模式是非特异性纤维化性间质性肺炎(NSIP)。C.图11高倍镜显示的是肉芽肿(箭头所示)，提示实际上是纤维化HP，而不是NSIP。D. 患者有热水浴缸暴露史。此叶活检显示高度模拟UIP/IPF。

在纤维化的HP活检中可以发现典型的非纤维化性HP病灶，以细支气管中心间质性炎性浸润的形式伴有巨细胞或肉芽肿，对于与UIP/IPF相似的病例，其特征有助于提示正确的诊断周至祭奠宠物。然而，在大多数纤维化HP病例中，缺乏这个特征。

表3.纤维化HP病理特征

少数病例的肉芽肿/巨细胞(有时出现Schaumann小体等同于肉芽肿/巨细胞)周至祭奠宠物。

不同的间质性炎症浸润，主要为淋巴细胞周至祭奠宠物。

常以细支气管中心纤维化为主或多数孤立性支气管中心纤维化病灶周至祭奠宠物。

倾向于纤维化性HP的细支气管其支气管周围化生大约50%，但支气管周围化生并不出现在所有病例，而且仅发现少数支气管周围化生病变呈非特异性周至祭奠宠物。

从细支气管到胸膜或小叶间隔的细小桥接纤维化(有争议，并非所有病例都存在)周至祭奠宠物。

成纤维细胞病灶(数量不一，但存在于大多数病例)周至祭奠宠物。非纤维化HP病灶(不常见)。

纤维化HP有争议的发现

许多纤维化HP患者存在细支气管中心纤维化，并且确实在ATS和ACCP指南中列为潜在的定义特征[9，10]周至祭奠宠物。然而，不同作者使用这个术语的方式有所不同，支气管中心纤维化在诊断UIP/IPF中的作用也尚不清楚。例如，Hishako等[7]将20例ILD患者的一组ILD图像分给11位病理学家;在接受支气管周围纤维化作为UIP/IPF的一部分和将支气管周围纤维化作为非UIP/IPF诊断标志的患者之间几乎存在分歧。

最近，Tanizawa等[8]在252例VATS活检中检测存在或缺乏支气管周围纤维化，这些活检具有UIP/IPF样模式周至祭奠宠物。这215例患者在MDD后被认为代表UIP/IPF，其余37例诊断包括纤维化HP。UIP/IPF病例中度至显著性支气管周围纤维化的发生率为1/3，非IPF病例中度至显著性纤维化的发生率约为2/3，非IPF诊断的比值比（OR）为3.71。因此，本研究显示，尽管在UIP/IPF中可见支气管周围纤维化，但支气管周围纤维化的存在支持非UIP/IPF的诊断。本文的插图表明，作者正在评估与胸膜下纤维化相邻的细支气管周围纤维化，即粗桥接纤维化，见下(与图5B相似)而不是孤立性支气管周围纤维化。

我个人认为，孤立的支气管周围纤维化(图4A、B)提示非UIP/IPF诊断，尤其是纤维化HP，但是，是否这样的病灶从UIP/IPF转移而来还是需要多个病灶还不清楚周至祭奠宠物。这个问题还需要进一步研究。

经支气管钳夹活检和冷冻活检在HP诊断中的作用

如果存在间质性慢性炎症合并巨细胞/肉芽肿，常规经支气管钳夹活检偶尔用于非纤维化性HP的诊断周至祭奠宠物。后者必须存在，因为在经支气管活检中间质炎症本身完全呈非特异性。在这种情况下，HP的诊断总是需要临床和影像学的一致性表现。

经支气管的冷冻活检可能为较大组织标本提供了理论优势，并且没有人为的萎陷，因为活检使肺的原位结构冻结[22]周至祭奠宠物。然而，用于ILD诊断的冷冻活检存在极大的争议，目前仅有两项研究对同一患者的冷冻活检和VATS活检进行了评估，关于冷冻活检的诊断是否与VATS活检诊断相关的结论截然相反[23，24]。

冷冻活检的另一个问题——考虑其在一些地区很难被推广——令人震惊的是缺乏已发表的病理标准周至祭奠宠物。最近一项来自COLDICE研究的随访分析(24，一项研究对同一患者的冷冻活检与VATS活检)表明，在冰冻活检中，斑片状纤维化和成纤维细胞病灶可以用来定义UIP/IPF[25];问题是斑片状纤维化和成纤维细胞病灶也是纤维化HP和一些CTD-ILD的特征，我认为在冰冻活检中这些特征不能将纤维化HP与UIP/IPF区分。

即使一些已发表的研究[23，24]已作出纤维化HP的诊断，但是在冰冻活检中，似乎没有所发表的有利于支持纤维化HP诊断的数据周至祭奠宠物。为了部分地解决这个问题，我们在silico研究中[26]，从15例VATS活检的切片中创建了多个20mm 2 “冷冻活检”，在特异性MDD中被分类为60%或以上可能性的纤维化HP。令人惊奇的是，这些 “冷冻活检”对巨细胞/肉芽肿的敏感性很低;即使有8个“冷冻活检”(160mm 2 总面积)巨细胞/肉芽肿，在VATS活检中发现这些巨细胞/肉芽肿的病例只有50%。发现细支气管周围化生的能力要好得多;4次“冷冻活检”(80mm 2 总组织面积) 在≥50%的细支气管中发现细支气管周围化生的敏感性/特异性为86/75%。增加巨细胞/肉芽肿使这些数字增加到100/80%。这些资料还表明，冷冻活检需要最小的部位和最小的组织区域取样，才能在这样的背景下发挥作用。

在能够特异性鉴别纤维化HP特征的数据和共识发表之前，病理学家应该非常谨慎使用冰冻活检进行诊断周至祭奠宠物。

美国胸科学会（ATS）和美国胸内科医师学会（ACCP）过敏性肺炎病理诊断实践指南

ATS和ACCP临床实践指南[9，10]试图在临床、放射学和病理学水平上规范HP的诊断标准周至祭奠宠物。ATS指南使用HP的分类、可能HP和不确定性HP，而ACCP指南使用典型HP、FU合HP、不确定性HP和其他诊断。

非纤维化和纤维化HP的HP/确定HP分类的病理标准与本文中所描述的内容大致一致(表2和3)，但本文和指南以及两套指南本身略有差别周至祭奠宠物。在两套指南中，HP/确定性HP与可能HP/FU合HP(非纤维化或纤维化)的区别定义为存在或缺失肉芽肿/巨细胞(存在=确定，缺失=可能/FU合)，其他特征在这两个分类中相同。读者可查阅这些所发表的内容细节。

图4 .纤维化过敏性肺炎(HP)周至祭奠宠物。A.与图3D一个病例。在这个叶中，显著的细支气管周围纤维化伴轻微的胸膜下纤维化，这一模式不支持UIP/IPF的诊断。肉芽肿显示在插图中。B.低倍视野活检显示少量胸膜下纤维化伴有细桥接纤维化和细支气管周围纤维化。C.与图4B一个病例。另一区域的高倍镜显示显著的细支气管周围化生。细支气管周围化生约占50%以上的细支气管，这一发现支持了纤维化HP的诊断。无法确定暴露来源。D纤维化HP的一个例子是潜在的纤维化模式是UIP，但在视野的每个气道(箭头)周围都存在细支气管周围化生，这一发现支持纤维化HP。

图5 .纤维化过敏性肺炎(HP)周至祭奠宠物。 A.纤维化 HP诊断与UIP/IPF可信度百分比和支气管支气管部分支气管上皮化生的相关性。50%或以上的细支气管伴其周围化生仅见于纤维化HP可能性的 60%或以上(见参考文献[20])。注意支气管周围纤维化发生在少数量纤维化HP患者(图右侧)和UIP/IPF患者(图左侧)的;仅发现少数病灶的支气管周围化生对诊断无帮助。B A case that is difficult to classify. B.病例难以分类。基本模式是UIP/IPF，但大块纤维化分布延伸到细支气管周围。在UIP/IPF和纤维化HP中均可见到这种模式。C.CTD-ILD。有支气管周围纤维化，几乎没有胸膜下纤维化。这种模式强烈反对UIP/IPF的诊断，但均可见于纤维化HP和CTD-ILD。在这里见大量集合淋巴结(箭头)，包括生发中心的聚集(插图)强烈支持CTD-ILD的诊断。D.结节病。结节病伴广泛性线状疤痕类似纤维化HP支气管周围纤维化的实例。然而，有很多边界清楚的肉芽肿，一些为同心纤维化(在此放大时不能见到);纤维化HP病例没有这些特征。

病理分类有针对性地设置与同一指南中的放射学分类相匹配，对于放射科医师来说，这些分类似乎效果良好周至祭奠宠物。对病理学家来说，这种分类往往难以使用;事实上，同样组织严密的ATS IPF病理指南[2]因为其大多不可行而备受批评(在[27，28]中进行了综述)。对于HP，确定HP和可能HP分类使用方便，尽管必须选取其中之一或另一部分或本文所列出的标准。不确定性HP分类在功能上无用，因为其仅仅说明活检所观察到的特征是间质性肺病的特征，但没有足够特异性支持HP的诊断，也没有提示另一种诊断。

在我看来，对于病理学家来说，这两个指南的主要应用是高度结构化的多学科ILD讨论，或作为研究方案的一部分周至祭奠宠物。在日常实践中，指南所提出的诊断不切实际且死板。我认为，在特征清楚时确定HP诊断或提供鉴别诊断，如“纤维化间质性肺炎，支持纤维化HP优于UIP/IPF”比试图将病例挤入指南分类更加实用，因为根据定义，指南分类不允许有鉴别诊断。这一方法具有更广泛的临床适用性，因为临床医师往往希望了解病理学家关于特定活检可能性的观点，而不只是指南允许的单一类别诊断。

非纤维化HP的鉴别诊断

非纤维化性HP的主要鉴别诊断是结节病、微量吸入和原发性细支气管炎周至祭奠宠物。与结节病的鉴诊通常很简单：结节病肉芽肿数量众多，这是主要特征，并且没有间质炎症。结节病肉芽肿表现为淋巴管分布(沿支气管血管束、小叶间隔和胸膜分布)，常有同心纤维化的细小边缘(参见[29]图示)。

微吸入可引起肉芽肿性细支气管炎周至祭奠宠物。正确诊断的提示是细支气管壁或管腔中存在异物，这些异物通常被PAS消化或极化阳性，以及异物型巨细胞。一般而言，微量吸入不能引起非纤维化性HP的特征性细支气管周围的间质性炎症，但有些病例确实显示出这种特征;然而，在细支气管远端或周围的气腔内异物并非HP的特征。

原发性细支气管炎的病因多种多样(参见[30])，其中感染可能最常见周至祭奠宠物。中性粒细胞的存在提示存在感染性细支气管炎，如支气管腔中性粒细胞以及支气管壁中慢性炎症细胞。感染性细支气管炎通常局限于细支气管，不扩展到细支气管周围的间质。

纤维化HP的鉴别诊断

纤维化HP的鉴别诊断取决于纤维化的模式周至祭奠宠物。对于纯细支气管周围纤维化，主要鉴诊是微量吸入，如果异物未被发现，则这种区别较困难，因为纤维化HP和微吸入都可能伴有肉芽肿。一个有用的提示是，微量吸入并不产生细支气管周围纤维化以及单个胸膜下纤维化模式，这些常见于纤维化HP，在我的经验中微量吸入也不产生细支气管周围化生。

CTD-ILD也可产生纯细支气管周围纤维化(图5C)周至祭奠宠物。出现大量集合淋巴结，尤其生发中心的聚集，和/或血浆细胞与淋巴细胞比例1:1(远离集合淋巴结而估算)，均提示具有自身免疫特征的CTD[18]或所谓的间质性肺炎(IPAF)[31]。

纤维化NSIP模式最常表现为潜在的结缔组织疾病或IPAF[31]，其在纤维化HP中是一种相对罕见的模式周至祭奠宠物。同样，发现间质性浆细胞:淋巴细胞比值1:1，大量集合淋巴样，或集合淋巴结伴生发中心支持结缔组织疾病相关的NSIP的诊断，而肉芽肿或巨细胞的存在支持纤维化HP。然而，肉芽肿/巨细胞偶尔出现在CTD-ILD[18]中。

结节病常通过结节而形成疤痕，但有时瘢痕以更多的线性形式出现(图5D)周至祭奠宠物。与纤维化性HP相反，一般而言，即使是痕样结节病也会显示大量边界清楚的肉芽肿，这些肉芽肿可能被玻璃变性所取代，而后者并不是纤维化性HP的特征。同样，结节病通常没有间质性炎性浸润。

主要问题是将纤维化HP伴UIP样模式与UIP/IPF、CTD-ILD伴UIP样模式进行区分，而结节病则罕见周至祭奠宠物。表4显示鉴别诊断特征。UIP样纤维化HP通常细胞少见，但如果存在间质细胞，则主要细胞(除集合淋巴结外)为淋巴细胞。上面提到的血浆细胞、集合淋巴结和生发中心的相同发现用于诊断UIP样模式的CTD-ILD[18]。肉芽肿/巨噬细胞支持纤维化HP，但偶见于CTD-ILD。在细支气管中其周围化生受累≥50%则强力支持纤维化HP的诊断[20]。UIP/IPF关于细支气管周围纤维化允许多少的问题已在上文中讨论过(见图5B)。

a远离集合淋巴结而估算周至祭奠宠物。

b远离蜂窝状区域，在任何疾病中蜂窝状病灶常显示集合淋巴结周至祭奠宠物。

c CTDILD周至祭奠宠物。

d结节病中UIP样模式罕见;大多数病例显示结节性或偶有线性痕形成周至祭奠宠物。当存在时，以上肺野为主

HP诊断的分子检测

与广泛详细的肿瘤基因分析相比，关于ILD基因组的文献相对较少周至祭奠宠物。这些所发表的报道观察了单核苷酸多态性(SNPs)或基因表达模式。

在UIP/IPF中发现很多种类的SNP发生率增加，特别是端粒维持相关基因(TERT, TERC);这些基因中的一些SNPs导致染色体末端粒缩短[32]周至祭奠宠物。然而，TERT和TERC对疾病特异性较低与MUC5B相同:这些SNPs似乎易于发生进行性肺纤维化疾病，但不能对它们加以鉴别。有趣的是，短端粒不会诱发COPD[36]。

RNA表达模式分析(RNAseq)已被公布作为一种鉴别ILD(最常用的UIP/IPF)的方法周至祭奠宠物。这一方法提供了许多理论优势，在一些方面包括主张传统的经支气管镜钳夹活检或经支气管冷冻活检 [37-39]。

问题在于将UIP/IPF病例与其他形式的ILD进行比较，已建立大部分分类法，其他形式的ILD通常为非纤维化，包括预测模型中很少或非纤维化HP，最近Kheir等 [38]所报道的其分子分类法显示并不能很好区分UIP/IPF和纤维化HP；的确Richeldi等撰写的论文显示这种特殊的分类法不能将UIP/IPF与纤维化HP、一些CTD-ILD和石棉肺区分开来周至祭奠宠物。

Furosawa等报道了仅有的关于纤维化HP基因表达模式的研究[40]周至祭奠宠物。毫不奇怪，他们发现UIP/IPF与纤维化HP的表达模式有重大重叠，可能反映了潜在的纤维化，但也存在差异:纤维化HP病例显示与免疫应答和趋化因子介导的信号转导相关的基因表达增加，理论上UIP/IPF与纤维化HP的表达模式可以从这些数据中发展出来。

所有这些问题都可以随着时间的推移而被解决，但是，在短期内似乎没有基因检测来区分UIP/IPF与纤维化HP周至祭奠宠物。然而，鉴于纤维化间质性肺炎治疗即将发生变化，这一问题可能变得微不足道(见章节“治疗和预后”)。

治疗与预后

在纤维化HP中，病理纤维化模式与预后的确切关系尚不清楚周至祭奠宠物。少数已发表的关于纤维化HP和UIP样表现活检的患者报告，其预后与UIP/IPF相似(见第五版综述)。我们发现UIP样和NSIP样纤维化同样预后较差，从活检开始，中位生存期少于4年，而仅孤立性支气管周围纤维化的患者情况较好[43]，但Wang等[44]报道了所有三种模式与不良预后相关。

剔除患者所暴露的抗原的主要问题是，对于大多数纤维化HP病例，如上所述不能确定其触发抗原;然而[9, 10]，在形态学上类似于UIP/IPF或纤维化NSIP活检中，重要的是将纤维化HP纳入鉴别诊断，以便临床医师可以寻找潜在的暴露物质周至祭奠宠物。

此时所推荐的非纤维化和纤维化HP治疗是免疫抑制剂周至祭奠宠物。对于非纤维化的HP，典型的是类固醇，而对于纤维化HP，通常使用麦考酚酯或硫唑嘌呤[47](表5)。UIP/IPF推荐的治疗是 而类固醇类药物为禁忌，因为其导致预后较差[2]，因此纤维化HP和UIP/IPF的诊断区别至关重要。

这种情形常使病理学家处于一个困难的位置，因为如上所述，在活检中将纤维化HP与UIP/IPF区分非常困难周至祭奠宠物。然而，由于最近一些临床试验已经证实抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布在任何类型的进行性纤维化间质性肺炎中的价值[48，49]，所以这个领域的治疗推荐正在迅速改变。一旦抗纤维化药物在纤维化HP中的应用成为公认的治疗标准，区别纤维化HP和UIP/IPF将会变得不那么至关重要。

参考文献：略

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图文编辑：依依

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